癌症已是全球人类致死第二大死因。从全球情况来看，近六分之一的死亡由癌症造成。如何靶向的结合光动力力学治疗癌症已是众多科研工作者致力于探究的方向。其中，利用修饰过的二氧化硅纳米颗粒作为纳米反应器，以增强对肿瘤微环境的酸响应，能够进一步靶向细胞器，结合PDT治疗肿瘤已被证实其临床应用价值。

　　成果简介

　　近日，中国苏州大学刘庄教授和李斌教授（共同通讯作者）等人开发了一种多阶段响应的智能纳米粒子系统，通过解决传统PDT中的一些问题来提高PDT的治疗效果。将过氧化氢酶(CAT)和一种水溶性的H2O2分解酶封装在空心的二氧化硅纳米颗粒内部空腔里，和Ce6（一种光敏剂）一起掺杂到二氧化硅晶格结构中，通过简单的“一锅法”反应制备。研究成果以题为“Smart nano-reactors for pH-responsive tumor homingmitochondria-targeting, andenhanced photodynamic-immunotherapy of cancer”发布在国际著名期刊Nano Letters上。

　　图文导读

　　图1.材料的制备与表征

　　（a）CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG的制备过程；

　　（b）CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG的TEM图；

　　（c）CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG的HAADF-STEM图和元素图；

　　（d）CAT@S/Ce6-CTPP/SPEG和CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG在不同pH值时的zeta电位值；

　　（e）BSA@S/Ce6-CTPP/DPEG和CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG生成氧气量的变化图；

　　（f）不同浓度的CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG的生成氧气量的变化图；

　　（g）孵育蛋白酶K后，游离过氧化氢酶和CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG的酶活性变化图。

　　图2.PDT的体外实验

　　（a）CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG增强PDT作用的过程原理图；

　　（b）不同浓度的CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG对4T1的毒性实验；

　　（c）不同浓度Ce6的BSA@S/Ce6-CTPP/DPEG 和CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG对4T1的毒性实验；

　　（d）CAT@S/Ce6-CTPP/SPEG 和CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG在不同PH值的共聚焦图像；

　　（e）不同浓度Ce6的CAT@S/Ce6-CTPP/SPEG 和 CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG在不同PH值下对4T1的毒性实验；

　　（f）CAT@S/Ce6/DPEG 和 CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG在不同时间点细胞里的位置的共聚焦图像；

　　（g）根据（f）中的皮尔逊相关系数（Rr）统计值；

　　（h）不同浓度Ce6的CAT@S/Ce6/DPEG 和 CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG对4T1的毒性实验。

　　图3.体内成像和肿瘤氧化调制实验

　　（a）CAT@S/Ce6-CTPP/SPEG 和CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG的小鼠体内荧光成像图；

　　（b）正常器官和肿瘤处的体外荧光成像图；

　　（c）主要器官和肿瘤的体外荧光成像的量化图；

　　（d）小鼠肿瘤切片的共聚焦图像；

　　（e）小鼠4T1肿瘤的肿瘤氧合状态的PA图像；

　　（f）基于（e）PA成像的肿瘤血氧饱和度的量化图；

　　（g）不同治疗组的肿瘤切片免疫荧光染色显微图。

　　图4.CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG进行PDT活体治疗实验

　　（a）4T1模型下，PDT治疗后的肿瘤生长曲线图；

　　（b）治疗结束后，不同组的平均肿瘤重量图；

　　（c）在研究结束后，从不同组小鼠体内取出的所有肿瘤照片图；

　　（d）不同时间下，不同组的小鼠体重变化图；

　　（e）H&E 和TUNEL染色的肿瘤切片图。

　　图5.结合PDT与CAT@S/Ce6-CTPP/DPEG检查点阻塞免疫治疗

　　（a）梳理PDT与抗-PD-L1治疗实验设计图；

　　（b）左边肿瘤生长曲线图；

　　（c）左边第18天时，平均肿瘤重量图；

　　（d）左边第18天时，CTL渗透百分比图；

　　（e）右边肿瘤生长曲线图；

　　（f）右边第18天时，平均肿瘤重量图；

　　（g）右边第18天时，CTL渗透百分比图；

　　（h）不同治疗7天后，从小鼠血清中检测IFN-γ水平；

　　（i）治疗期间，小鼠体重变化图；

　　（j）PDT与抗-PD-L1联合治疗的机理说明图。

　　小结

　　研究开发了具有pH响应能力的电荷转换、线粒体靶向和包封过氧化氢酶的中空二氧化硅纳米颗粒，并将Ce6掺杂作为一种用于改进癌症PDT治疗的智能纳米反应器。使得肿瘤微酸环境处电荷由负变正，有利于细胞内化和肿瘤处滞留，增强对线粒体的靶向和PDT对肿瘤细胞的杀伤力，同时产生ROS。为制备抗肿瘤纳米材料提供一些新的策略与方法。